Estudios encaminados a dilucidar el mecanismo de acción de la 3,5-diyodotironina (3,5-T2)
Instituto de Neurobiología, UNAM, Portal de Datos Abiertos UNAM, Colecciones Universitarias
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506.#.#.a: Público
650.#.4.x: Medicina y Ciencias de la Salud
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336.#.#.a: Registro de colección universitaria
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100.1.#.a: Aurea Orozco Rivas
524.#.#.a: Dirección de Desarrollo Académico, Dirección General de Asuntos del Personal Académico (DGAPA). "Estudios encaminados a dilucidar el mecanismo de acción de la 3,5-diyodotironina (3,5-T2)", Proyectos Universitarios PAPIIT (PAPIIT). En "Portal de datos abiertos UNAM" (en línea), México, Universidad Nacional Autónoma de México.
720.#.#.a: Aurea Orozco Rivas
245.1.0.a: Estudios encaminados a dilucidar el mecanismo de acción de la 3,5-diyodotironina (3,5-T2)
502.#.#.c: Universidad Nacional Autónoma de México
561.1.#.a: Instituto de Neurobiología, UNAM
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307.#.#.a: 2019-05-23 18:40:21.491
653.#.#.a: Endocrinología tiroidea; Fisiología
506.1.#.a: La titularidad de los derechos patrimoniales de este recurso digital pertenece a la Universidad Nacional Autónoma de México. Su uso se rige por una licencia Creative Commons BY 4.0 Internacional, https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/legalcode.es, fecha de asignación de la licencia 2009, para un uso diferente consultar al responsable jurídico del repositorio por medio de contacto@dgru.unam.mx
041.#.7.h: spa
500.#.#.a: El presente proyecto se inscribe en un problema de interés internacional tanto por lo que respecta a la generación de conocimiento fundamental, como en lo referente al terreno aplicativo. Sus resultados brindarán información original y relevante en el área de la fisiología tiroidea. Específicamente, el proyecto parte de la idea de que la llamada vía de activación de las TH no termina con la producción de T3, y que el análisis de los mecanismos involucrados en la actividad de la 3,5-T2 permitirá una mejor comprensión de las bases moleculares de la diversidad y la especificidad funcional de las yodotironinas. Este conocimiento brindaría, potencialmente, la posibilidad de diseñar y desarrollar análogos de TH que al interaccionar con los receptores a hormonas tiroideas de manera diferencial, ejercerían efectos tiromiméticos selectivos. Lo anterior no solamente sería de gran utilidad en el tratamiento de patologías asociadas a la función tiroidea; tendría también repercusiones importantes en el manejo productivo de especies acuáticas de importancia comercial. Las yodotironinas son una familia de mensajeros yodados cuyos miembros difieren por la posición y el número de átomos de yodo que contiene su molécula. El total de yodotironinas identificadas en los vertebrados asciende a 9 y todas ellas, con excepción de la tetrayodotironina o T4, son productos del metabolismo extratiroideo de la propia T4. Esta última se considera una pro-hormona ya que es convertida en una yodotironina activa o inactiva a nivel del órgano blanco. Esta activación o inactivación de la T4 es un proceso enzimático finamente regulado que ocurre en prácticamente todas las células del organismo. Consiste en la remoción de un átomo de yodo del anillo externo o fenilo o bien, del anillo interno o tirosilo de la molécula de yodotironina. De esta manera, la desyodación del anillo externo de la T4 resulta en la formación de T3, la yodotironina hasta 100 veces más afín a los receptores de hormonas tiroideas o TRs, y por lo tanto la que se ha considerado como responsable de la mayoría de los efectos biológicos de las TH. Por otro lado, la desyodación que ocurre en el anillo interno de la T4 o de la T3 resulta en la formación de las yodotironinas inactivas rT3 o 3,3’-T2, respectivamente. Así, de las 9 yodotironinas, únicamente se le reconoce bioactividad a la T4 como precursor de la TH bioactiva que es la T3. La 3,5-T2 es una yodotironina a la cual se le ha descrito bioactividad y que se genera a través de la desyodación de la T3 por la vía desyodativa de activación. En efecto, en los últimos diez años se ha documentado que la 3,5-T2 al igual que T3 estimula el consumo de oxígeno en animales hipotiroideos, sin embargo, el incremento ocurre más tempranamente. Más aún, la co-administración de las yodotironinas con actinomicina-D, un inhibidor de la transcripción, únicamente bloquea el efecto de T3, pero no el que ocurre por 3,5-T2. En conjunto, estos resultados sugieren: i) que la T3 y la 3,5-T2 tienen un efecto sobre el metabolismo energético; ii) que el efecto observado con 3,5-T2 es más temprano; y iii) que el efecto de 3,5-T2 no requiere de transcripción de novo. Estos dos últimos puntos sugieren que, al menos en el metabolismo energético, el efecto de la 3,5-T2 implica un mecanismo de acción no nuclear. Sin embargo, estudios en nuestro laboratorio indican que además de estos efectos no-genómicos, la 3,5-T2 regula la transcripción de algunos genes regulados por T3. Así, hemos mostrado que en animales intactos y de la misma manera y a la misma dosis que la T3, la administración de 3,5-T2 en dosis suprafisiológicas inhibe a la D2 (enzima que cataliza su formación) tanto a nivel de su actividad como de la expresión de su mRNA. También hemos demostrado que en animales hipotiroideos y remplazados con dosis fisiológicas de las distintas yodotironinas, la T3 y la 3,5-T2 mantienen los niveles eutiroideos no solo de la expresión (mRNA) de la D2 hepática, gen regulado a la baja por TH, sino también el de la hormona de crecimiento (GH), gen regulado a alta por estas hormonas. Estos efectos no se observan en presencia del isómero inactivo rT3. Como se puede apreciar, nuestros resultados son completamente originales y novedosos y muestran de manera contundente en experimentos in vivo, que la 3,5-T2 es capaz de regular tanto a la vía enzimática de desyodación que la genera, así como la expresión de otros genes regulados a la alta por TH como es el caso de la hormona de crecimiento (GH). Para establecer el papel de la 3,5-T2 en la modulación de genes TH-responsivos, hemos examinado la unión de extractos de proteínas nucleares hepáticas a oligonucleótidos cuyas secuencias corresponden a los elementos de respuesta a hormonas tiroideas (TRE) canónicos. Nuestros resultados sugieren que la 3,5-T2, al igual que la T3, actúa directamente en la regulación de genes TH-dependientes. Más aún, nuestros datos muestran que la T3 y la 3,5-T2 interactúan con proteínas que se unen con alta especificidad a los clásicos TRE. Interesantemente, observamos una diferencia en el peso de los complejos formados en animales hipotiroideos remplazados con T3 y en aquellos remplazados con 3,5-T2. Esta diferencia puede tener al menos dos explicaciones: la primera sería que unidas a un receptor común, dos yodotironinas distintas activen diferentes proteínas que se unan al DNA, formándose así dos complejos de distinto peso molecular. La segunda, que cada yodotironina se una de manera específica ya sea a un receptor distinto, o a una isoforma del mismo receptor. En el presente proyecto pretendemos explorar esta última propuesta. Así, planteamos que en la regulación de la expresión génica por 3,5-T2 participan distintos receptores nucleares o isoformas del receptor clásico a TH. Para ello proponemos iniciar por caracterizar a los receptores clásicos de TH en esta especie y analizar si estos receptores unen a la 3,5-T2. Posteriormente pretendemos estudiar la interacción 3,5-T2-TR-TRE.
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Instituto de Neurobiología, UNAM, Portal de Datos Abiertos UNAM, Colecciones Universitarias
Dirección de Desarrollo Académico, Dirección General de Asuntos del Personal Académico (DGAPA). "Estudios encaminados a dilucidar el mecanismo de acción de la 3,5-diyodotironina (3,5-T2)", Proyectos Universitarios PAPIIT (PAPIIT). En "Portal de datos abiertos UNAM" (en línea), México, Universidad Nacional Autónoma de México.